HLB, FDA 3차 CRL 원인 '中 항서 롄윈강 공장' 실사 상황 살펴보니

문제 공장 있는 롄윈강, 2년째 FDA 지적 반복

앞선 경고장 이어 이번 CRL…'재신청 변수'로

HLB 로고 ⓒHLB

HLB 간암 신약 리보세라닙이 세 번째로 미국 문턱을 넘지 못했다. 원인은 중국 항서제약 롄윈강 생산기지의 품질 문제다. 항서제약의 롄윈강 공장은 최근 2년 새 미국 식품의약국(FDA) 지적이 반복된 곳이다. 근본적인 문제 해결 없이는 리보세라닙의 미국 진출이 어렵다는 우려가 나오는 이유다.

14일 업계에 따르면 HLB의 미국 자회사 엘레바 테라퓨틱스는 지난 9일(현지시간) FDA로부터 리보세라닙과 캄렐리주맙 병용요법에 대한 세 번째 보완요구서한(CRL)을 받았다. 그 여파로 주가는 10일과 13일 이틀 연속 하한가로 내려앉았다. 한때 코스닥 시가총액 순위도 10위권에서 21위로 밀렸다.

리보세라닙은 HLB가 20년 넘게 미국 허가를 추진해 온 간암 표적항암제다. 이 약은 단독으로 승인 문턱을 넘지 못했다. 항서제약의 면역항암제 캄렐리주맙과 병용하는 전략을 택한 이유다. 개발과 허가는 HLB가 맡는다. 원료 제조는 항서제약 몫이다. HLB의 미국 진출이 항서제약의 제조 품질 문제로 가로막힌 건 이번이 세 번째다.

이번 CRL의 원인도 항서제약 공장이었다. 리보세라닙 원료의약품을 만드는 제조소가 지난 4월 FDA의 cGMP 실사에서 지적사항(Form 483)을 받았다. cGMP는 의약품을 일정한 품질로 만들도록 규정한 제조·품질관리 기준이다. 약효와 별개로 공장이 이 기준을 충족하지 못하면 FDA 허가를 받을 수 없다.

이번 실사는 리보세라닙 허가를 위한 것이 아니었다. 항서제약이 미국에 공급하는 다른 의약품을 대상으로 한 정기 점검이었다. 문제는 같은 공장에서 리보세라닙 원료도 만든다는 데 있었다. FDA는 원료 공장의 품질이 검증되지 않으면 리보세라닙이 포함된 병용요법을 승인할 수 없다고 봤다.

두 회사는 이번 문제가 해소 가능한 사안이라고 설명했다. 항서제약은 본지에 보낸 공식 입장문을 통해 “이번 CRL은 임상연구 데이터나 안전성·유효성 문제와는 무관하다”고 강조했다. 약 자체가 아니라 공장 관리의 문제라는 것이다. 앞선 1~2차 CRL의 원인이던 캄렐리주맙 생산시설 문제는 정비를 마쳤고 FDA의 인정도 받았다고 설명했다. 과거 두 차례 지적을 해소한 만큼 이번 결함도 넘어설 수 있다는 것이다.

HLB 설명과 FDA 실사 기록을 대조하면 리보세라닙 원료 공장은 롄윈강 소재로 좁혀진다. HLB는 해당 공장이 2018년 이후 8년 만에 실사를 받았고 과거 성적도 양호했다고 밝혔다. 조건에 맞는 항서제약의 현지 생산 공장은 하나뿐이다. 롄윈강 생산기지 내 원료 공장은 2012년부터 2015년까지 네 차례 무결점 판정을 받았다. 2018년 자발적 개선 권고를 받은 뒤로는 실사 기록이 없다.

문제는 롄윈강 생산기지가 그간 FDA 지적을 반복적으로 받아왔다는 점이다. 항서제약은 이곳에 총 62만㎡ 규모의 생산기지를 운영한다. 2024년 초 한 제제 공장은 데이터 관리 부실과 무균 구역 분리 미흡으로 FDA의 공식조치(OAI) 판정을 받았다. 항서제약이 시정에 나섰지만 FDA는 이를 충분하다고 보지 않았다. 결국 경고장(Warning Letter)으로 이어졌다. 같은 해 롄윈강의 또 다른 제제 공장도 9건의 지적을 받았다.

이번 원료 공장은 앞선 시설들과 부지가 다르다. 그럼에도 같은 롄윈강 소재 생산기지에서 2년 새 FDA 지적이 되풀이된 점은 변수로 남는다. 일련의 공장들이 하나의 품질관리 체계 아래 묶여 있다면 이번 결함도 개별 사고로 보기 어렵다. 그 경우 결함 해소와 재실사에 시일이 걸려 승인이 밀린다. 다만 이들이 같은 체계 아래 있는지는 확인되지 않았다.

HLB 관계자는 “이번 3차 CRL은 리보세라닙 원료의약품 제조시설의 cGMP 실사 결과에 국한된 사안”이라며 “캄렐리주맙 생산시설이나 화학·제조·품질관리(CMC) 관련 추가 보완 요구는 없다”고 말했다. “FDA가 정하는 사항이라 현 단계에서 승인 시점을 예측하기 어렵다”고 덧붙였다.

항서제약 관계자는 “이번 CRL은 제품의 임상 데이터, 안전성, 유효성과는 무관한 사안”이라며 “이번에 지적된 제조소는 지난해 EU 실사를 통과한 곳으로, 현재 FDA가 요구한 개선 조치 마련에 착수했다”고 강조했다.

한편 이번 CRL로 HLB의 리보세라닙 품목허가 심사는 중단됐다. FDA가 승인 여부를 결정하기로 했던 7월 23일 기한(PDUFA)도 효력을 잃었다. HLB와 항서제약은 cGMP 결함을 보완해 재신청할 계획이다. 재도전 시점은 아직 정해지지 않았다. 추가 실사 여부와 심사 일정을 FDA가 정하기 때문이다.