국내 연구진, 유전자 조절 작동 원리 밝혔다…난치병 치료 정밀성↑

유전자 억제 핵심 ‘아고넛’ 구조 규명

아고넛이 표적 유전자 억제 기능을 획득하는 과정. ⓒ과학기술정보통신부

알츠하이머병 등 특정 유전자의 과도한 발현으로 발생하는 난치성 질환 치료에 활용되는 RNA 치료제를 보다 정교하고 안전하게 설계할 수 있는 단서가 국내 연구진에 의해 밝혀졌다.

과학기술정보통신부는 기초과학연구원(IBS) RNA 연구단 김빛내리 단장과 서울대 생명과학부 노성훈 교수 공동연구팀이 유전자 발현을 조절하는 핵심 단백질인 ‘아고넛(Argonaute)’의 활성화 과정을 세계 최초로 규명했다고 밝혔다.

이번 연구 성과는 국제학술지 네이처(Nature)에 11일 게재됐다.

아고넛은 세포 내에서 불필요한 유전자 정보를 제거하는 단백질로, 마이크로RNA(miRNA)와 결합해 표적 전령RNA(mRNA)를 찾아 분해하는 역할을 한다.

유전자의 과도한 발현을 억제하는 miRNA가 실제 기능을 수행하기 위해서는 아고넛과 결합해 RNA 유도 침묵 복합체(RISC)를 형성해야 하지만, 지금까지 이 과정이 어떻게 이뤄지는지는 밝혀지지 않았다.

연구진은 아고넛이 유전자 조절 기능을 갖추는 과정을 직접 확인하기 위해 아고넛의 구조 형성을 돕는 샤페론 단백질과 결합한 복합체를 세계 최초로 분리·정제한 뒤 초저온 전자현미경(Cryo-EM)을 이용해 구조를 원자 수준에서 분석했다.

분석 결과 샤페론은 아고넛을 완전히 열린 형태로 유지해 miRNA가 결합할 수 있는 공간을 만들어주는 것으로 나타났다.

이후 miRNA가 해당 공간에 결합하면 샤페론은 떨어져 나가고, 아고넛은 유전자 조절 기능을 수행할 수 있는 닫힌 구조로 완성되는 것으로 확인됐다.

연구진은 시험관 내에서 이러한 결합 과정을 재현해 작동 원리를 검증했다. 완성된 아고넛 복합체는 표적 mRNA를 정확히 절단하는 기능을 수행했다.

또한 세포 내에서 존재하는 원래 형태인 이중가닥 miRNA가 있을 때만 아고넛이 안정적으로 작동했다. miRNA가 없거나 단일가닥 형태일 경우 정상적인 구조가 형성되지 않는다는 사실도 확인했다.

연구팀은 이를 통해 miRNA가 단순히 아고넛과 결합하는 분자가 아니라 아고넛이 올바른 구조를 형성하도록 돕는 핵심 인자라는 점을 규명했다.

이는 miRNA가 유전자 조절 정보를 전달하는 역할을 넘어 단백질 조립 과정에도 직접 관여한다는 사실을 보여주는 결과라고 설명했다.

아울러 연구진은 어떤 RNA가 아고넛에 효율적으로 탑재되는지 분석한 결과, RNA의 화학적 특성과 이중나선 구조, 20~24개 염기의 길이가 정상적인 결합에 중요한 조건임을 확인했다. 또한 현재 임상에서 사용되는 siRNA 치료제의 화학 잔기가 아고넛 조립에 미치는 영향도 규명해 RNA 치료제 설계의 효율성과 활용 가능성을 높였다.

김성수 과기정통부 연구개발실장은 “이번 연구는 생명 현상에 대한 이해를 넓히고 새로운 치료 가능성을 제시한 기초과학 연구의 성과”라며 “연구자들이 연구에 전념할 수 있도록 지속적으로 지원하겠다”고 말했다.